Rigenerazione dei nervi periferici
con let7a antagomir
ROBERTO
COLONNA
NOTE E NOTIZIE - Anno XX – 04 febbraio
2023.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Quando Rita Levi-Montalcini identificò il nerve
growth factor (NGF), scoperta che le valse il Premio Nobel per la
Fisiologia o la Medicina con Stanley Cohen nel 1986, si sperava che questo
peptide, essenziale per la sopravvivenza e l’accrescimento dei neuroni
simpatici e di una classe di neuroni sensoriali, potesse essere impiegato per
la riparazione e la rigenerazione terapeutica di assoni, nervi e tessuto
nervoso danneggiato. Nessuno immaginava che, per l’azione che esercita sui
neuroni nocicettivi del ganglio della radice dorsale, si sarebbero dovute
sviluppare strategie farmacologiche per la sua neutralizzazione o per impedirne
il legame ai recettori TrkA a scopo antidolorifico[1]. Ma,
nonostante l’importanza del fattore di crescita della cellula nervosa nella
biologia del dolore, la ricerca su un suo possibile impiego nella
rigenerazione o riparazione di cellule nervose è proseguita.
In vitro la capacità di promuovere la rigenerazione
neuronica di NGF, come di altri fattori neurotrofici, è molto evidente, ma le
applicazioni in vivo a questo scopo sono notevolmente limitate da
svantaggi intrinseci, quali la sua breve emi-vita biologica, l’incapacità di
attraversare la barriera ematoencefalica e il già menzionato il contributo alla
risposta al dolore.
Qian-Qian Chen e colleghi, considerando che let-7 (human
miRNA) agisce fisiologicamente su NGF e lo regola come neurotrofina e,
tenendo conto del fatto che let-7 è un regolatore essenziale nella
rigenerazione dei nervi periferici, hanno condotto uno studio per verificare la
possibilità di impiego di let-7 nella riparazione del danno neurale periferico.
(Chen
Q-Q., et al., Potential application of let-7a antagomir in injured
peripheral nerve regeneration. Neural Regeneration Research 18 (7): 1584-1590,
July 2023).
La provenienza degli autori è la seguente: State Key Laboratory of Pharmaceutical
biotechnology and Ministry of Education Key Laboratory of Model Animal for
Disease Study, Model Animal Research Center, Medical School, Nanjing University,
Nanjing (Cina); NMPA Key laboratory for Research and
Evaluation of Tissue Engineering Technology Products, Key Laboratory of Neuroregeneration, Nantong University, Nantong, Jiangsu
Province (Cina).
Jorge F. Tello (1880-1958), secondo il resoconto del
1928 di Santiago Ramon y Cajal[2], dimostrò
come i neuroni perenni del sistema nervoso centrale potessero andare incontro a
ricrescita se fatti accedere all’ambiente permissivo di un nervo sciatico condizionato.
L’osservazione fu a lungo ignorata e, solo settant’anni dopo, Aguayo, Richardson e Mc Guinness replicarono gli studi di
Tello con nuovi metodi, che consentirono di comprendere che l’impossibilità di
rigenerarsi dei neuroni centrali differenziati non dipendeva da un deficit
intrinseco della cellula, ma piuttosto dalle caratteristiche dell’ambiente
danneggiato che, evidentemente, o non supportavano o impedivano la
rigenerazione. Nei decenni successivi sono stati compiuti progressi
significativi nell’identificazione degli elementi responsabili delle differenze
tra gli ambienti del sistema nervoso centrale (SNC) e del sistema nervoso
periferico (SNP), così già negli anni Novanta le basi cellulari delle risposte
rigenerative, comparate con quelle non rigenerative, cominciavano a venire alla
luce.
Nel citato articolo di vent’anni fa si sottolineava
come il quadro d’insieme delle risposte emergenti della ricerca fosse veramente
complesso e le indagini fossero ripartite in specifici campi corrispondenti
alla diversa natura dei processi in questione. In pratica, quando si verifica
un evento chemotossico o traumatico, si hanno
alterazioni al livello sistemico, tissutale, cellulare e molecolare. Al livello
cellulare, questi deficit includono demielinizzazione, degenerazione, sprouting abortivo o aberrante e morte cellulare.
Nell’articolo citato, al quale si rimanda per un’introduzione
al campo della rigenerazione neurale e ai problemi non ancora risolti che
presenta, sono dedicati a questi processi dei paragrafi specifici:
demielinizzazione, retrazione assonica, sprouting
e necrosi cellulare. Gli schemi di danno per questi processi rappresentano i
correlati anatomopatologici della disfunzione cerebrale, ma anche i processi
specifici che devono essere considerati per la riparazione. Le strategie per
rigenerare i neuroni adulti appartenenti al SNC possono essere descritte come
processo in più passi:
1)
sopravvivenza
delle cellule nervose danneggiate,
2)
crescita dell’assone,
3)
ri-mielinizzazione,
4)
formazione di
sinapsi.
Per affrontare gli aspetti differenti di questo
processo multi-step, vi sono varie strategie e diversi approcci culturali, dal
trapianto cellulare all’immunologia:
a)
Sostituzione
cellulare
b)
Impiego
di fattori neurotrofici
c)
Guida
dell’assone e rimozione dell’inibizione della crescita
d)
Manipolazione
della segnalazione intracellulare
e)
Creazione
di ponti e impiego di substrati artificiali
f)
Modulazione
della risposta immunitaria
Rinviando alla lettura integrale dell’articolo
citato, ritorniamo al lavoro qui recensito.
Qian-Qian Chen e colleghi, in uno studio che sarà
pubblicato solo a luglio di quest’anno, hanno valutato la possibilità di
impiego di let-7 nella riparazione neurale e hanno identificato anti-let-7a
come la molecola più adatta della famiglia let-7 mediante analisi di
espressione endogena e rapporto di regolazione, oltre che mediante screening
funzionale.
Let-7a antagomir ha
dimostrato biosicurezza basata sui risultati delle valutazioni di sicurezza in
vivo ed entrava nei principali tipi cellulari del nervo sciatico, fra cui
le cellule di Schwann, i fibroblasti e i macrofagi. L’uso di idrogel ha
consentito l’ottenimento di un’efficace, localizzata e controllata veicolazione
di let-7a antagomir.
Qian-Qian Chen e colleghi hanno poi integrato let-7a
antagomir in un condotto di chitosan, per costruire
un’impalcatura chitosan-idrogel con impianto di
tessuto nervoso ingegnerizzato, che ha promosso la rigenerazione nervosa e il
recupero funzionale in un modello sperimentale di transezione
del nervo sciatico di ratto.
Questo studio fornisce una stimolante base per l’applicazione
sperimentale in vivo di let-7a.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE”
del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto
Colonna
BM&L-04 febbraio 2023
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La Società Nazionale
di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience,
è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data
16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica
e culturale non-profit.
[1] L’infiammazione periferica si
accompagna ad alti livelli di NGF, che agisce sui neuroni nocicettivi; nel dolore
cronico il livello di NGF rimane alto, e la sua neutralizzazione ha effetto
antalgico. Il tanezumab, anticorpo monoclonale ricombinante contro la molecola
di NGF è stato proposto già nel 2010. In precedenza (2007), è stato introdotto MNAC13,
monoclonale contro TrkA, che blocca il sito di legame per NGF sul recettore.
[2] Questa esposizione attinge
ampiamente all’articolo del nostro presidente scritto in risposta a Molecular
“Stop Signs” May Hold Secret Of Nerve Regeneration come “Brain Mind & Life Opinion” e
riportato nelle pagine dell’International Society of Neuroscience
BM&L-International: si accede con click (o tocco, col touch screen)
sul mondo a sinistra del cervello della splash page, poi click su “CURRENT”,
qui scorrere la pagina fino in fondo dove c’è la scritta “CURRENT 2002-2004”, facendo
click su questa scritta si vedrà apparire una superficie simile a una lapide,
nuovamente intestata “CURRENT”: scorrendo l’elenco verso il basso si troverà il
titolo “Neural Regeneration”:
col click su questo titolo appare Molecular “Stop Signs”
May Hold Secret Of Nerve Regeneration seguito
dall’articolo del nostro presidente, che fa il punto degli aspetti da indagare
e dei problemi da risolvere per ottenere in futuro una rigenerazione neurale
dopo lesione.